突破试管婴儿技术，实现精准助孕与母婴安全！

医院的生殖医学科实验室始终维持着无菌、恒温恒湿和超洁净的环境。在这个理想的环境中，卵子和精子在培养皿中结合，形成胚胎，从而诞生了新的生命。如今，以试管婴儿技术（体外受精-胚胎移植技术）为代表的辅助生殖技术，帮助了许多无法自然受孕的夫妇实现了拥有健康宝宝的梦想。

中国内地首例试管婴儿于1988年诞生，这项技术经过36年的发展，取得了显著的成就。然而，仍有超过一半的试管婴儿治疗周期遭遇胚胎着床失败，而反复着床失败的发生率在10%到20%之间。目前，临床上还没有明确有效的治疗措施。副院长兼生殖医学科主任孙贇教授带领的团队，专注于解决着床障碍这一生殖难题，并取得了一系列创新成果。最近，他们关于“着床障碍疾病精准防治及个体化助孕策略的建立和推广应用”的研究，荣获了中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。

从回顾性研究到前瞻性研究

探索“种子”种植技术

孕育新生命的过程类似于种植作物，需要优质的种子、肥沃的土壤、适宜的生长环境以及必要的生命支持。孙贇解释说：“种子是卵子和精子结合形成的胚胎，土壤是子宫内膜，环境包括宫腔环境和外部环境，生命支持则包括个体化、精准化、人性化、微创化的治疗手段。”试管婴儿技术涵盖了取卵、受精、胚胎培养和移植等多个步骤，涉及生殖妇科、生殖男科、胚胎学、生殖遗传、超声医学、护理学等多个学科的紧密合作，每一步都非常关键且相互关联。提高胚胎种植率，需要把握关键节点，并采取个体化的治疗策略。

种植“种子”，即胚胎移植，是解决着床障碍问题的关键。孙贇指出，胚胎移植可以选择新鲜胚胎移植或冷冻胚胎移植。新鲜胚胎是在取卵后，卵子和精子结合形成受精卵，并在体外培养一段时间后形成的胚胎，可以立即进行移植而无需存储。冷冻胚胎则是将新鲜胚胎在零下196摄氏度的液氮环境中长期保存；可以在母体激素水平恢复正常后进行移植。

如果女性在取卵后身体状况良好，激素水平正常，子宫内膜发育良好，并且没有输卵管积水、宫腔粘连等不利因素，医生会建议进行新鲜胚胎移植。否则，会建议进行冷冻胚胎移植。一些准父母可能会担心冷冻胚胎移植的安全性，以及妊娠率是否会降低，以及胚胎在经历“冷冻—复苏”过程后的成长是否会受到影响。

对于这些问题，国际上存在争议，而且长期以来，国内外关于着床障碍治疗策略的研究主要是回顾性研究和小样本研究，缺乏高质量的临床研究数据。为了找到答案，孙贇团队开始了从零到一的探索。

该团队以活产率为主要结果指标，联合全国20家生殖中心，纳入了2157名正常排卵的不孕患者，开展了生殖领域国际最大样本量的多中心前瞻性随机对照临床研究。他们利用4年时间全程记录了冷冻胚胎与新鲜胚胎移植患者的孕产期及母婴健康状况，并随访至新生儿分娩。

研究结果显示，冷冻胚胎移植与新鲜胚胎移植在活产率、孕产期并发症及新生儿结局方面没有显著差异，但冷冻胚胎移植组中度或重度卵巢过度刺激综合征的风险显著低于新鲜胚胎移植组。孙贇表示，在安全性和成功率没有太大差别的情况下，选择冷冻胚胎移植还是新鲜胚胎移植，需要根据准妈妈当时的身体状况、激素、子宫环境和胚胎情况来决定。

这一研究结果为临床提供了A级循证医学证据：对于正常排卵人群，两种胚胎移植策略均可选择，临床结局无明显差异；对于多囊卵巢综合征人群，冷冻胚胎移植是既安全又有效的策略；对于需要进行胚胎植入前遗传学筛查的人群，冷冻胚胎移植可以留出更充分的时间进行胚胎检测，是更优的治疗方案；对于卵巢反应不良的人群，目前的研究证据等级较弱，需要根据患者情况进一步评估。

根据“土壤”条件

找到最佳种植时机

从2018年开始，小吴和她的丈夫刘先生就踏上了试管婴儿之路。

当时，这对夫妇备孕两年未果，检查后发现小吴患有双侧输卵管梗阻，刘先生有畸形精子症。幸运的是，小吴的卵巢功能和子宫内膜形态都很好，适合使用试管婴儿技术。然而，小吴经历了5次胚胎移植，都没有成功怀孕。当地医生对小吴进行了多次检查，结果都显示正常。这对夫妇不想放弃，于是找到了仁济医院生殖医学科的专家。

“小吴是一个典型的不明原因反复着床失败病例，我们认为她的子宫内膜容受性可能有问题。”孙贇说。众所周知，播种需要在正确的时间进行，才能让种子生根发芽。同样，子宫内膜在特定的窗口期才允许胚胎顺利着床，这个时期被称为种植窗。

研究发现，大多数患者的种植窗在排卵后的5至9天。在反复着床失败的人群中，有些人的种植窗推迟到排卵后10天，有的则提前到排卵后的3至4天。有些人的种植窗没有问题，但子宫内膜较薄，接受胚胎的能力差，需要提前干预和后期维护。“早一步春芽不发，晚一步错过谷花。对于这类患者，精准分析病因并进行个体化治疗是帮助他们成功受孕的关键。”孙贇表示。

因此，孙贇团队提出了“子宫内膜容受性全时程评估”的理念，从关注种植窗扩展到关注连贯时序的三个时期——胚胎着床前的起始期、着床窗口的建立期和胚胎着床后的维持期。

经过检查，孙贇发现小吴的子宫内膜种植窗维持时间很短，并且种植窗明显滞后。于是，团队联合妇科内分泌、生殖腔镜、生殖影像、中医等学科组建了多学科团队，对小吴进行综合治疗，提高子宫内膜血供，改善子宫环境，并为她重新建立了种植窗。小吴经过一次胚胎移植成功怀孕，并在产科的保驾护航下生下了一个健康的宝宝。

目前，孙贇团队已经构建了大规模数据库和生物样本库，从转录、蛋白、代谢、翻译后修饰等多个角度，阐释了子宫内膜容受性的全时程调控机制，并绘制了子宫内膜容受性的调控基因网络图谱，为子宫内膜容受性的个体化评估提供了理论依据。

选择优质“种子”

保障母婴安全

仁济医院生殖医学科成立于2001年，是上海市人类辅助生殖技术质控中心的依托单位，也是全市唯一的精子库所在地。每年有超过1万名试管婴儿在这里诞生，试管婴儿成功率达到60%，在上海市位居首位，全国领先。

孙贇从医28年，与仁济医院生殖医学科共同成长。“我们刚开始应用试管婴儿技术时，为了提高成功率，会一次移植多个胚胎，这很容易导致多胎妊娠。同时，由于传统观念的影响，许多尝试试管婴儿技术的夫妇希望一次孕育双胞胎。但多胎妊娠无论对孕妇还是宝宝，都可能带来一些风险。”孙贇介绍，“孕妇出现妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠剧吐等并发症的风险会明显增加，新生儿出现早产、低体重、脑瘫的概率也会增加。”

为了解决这个问题，孙贇团队不断探索。“首先要提高技术水平，这样医生才有信心只放一个胚胎。此外，还要做好科普宣教，让公众了解多胎妊娠的弊端。”孙贇表示。

作为上海市人类辅助生殖技术质控中心，生殖医学科总结了10多年来关于多胎妊娠严重威胁母婴安全的临床数据，并上报上海市卫生健康委，引起了高度重视。之后，上海市在全国率先推广实施了一系列优化胚胎移植策略，大幅降低多胎率。

2013年，上海市在全国率先出台了地方人类辅助生殖技术规范和标准——《上海市人类辅助生殖技术规范》，规定每周期移植胚胎数目不超过2枚，并对多胎妊娠高危人群实施选择性单胚胎移植。2014年至2017年，上海市辅助生殖助孕多胎率从35%降至22%（全国同期为35%）。2018年，上海市对首次移植全面推广单胚胎移植策略。2019年至2021年，该市辅助生殖助孕多胎率从22%迅速降至12%（全国同期为30%）。

“通过优化胚胎移植策略降低多胎率，减少了孕产期及新生儿并发症，保障了母婴安全，同时也减轻了妇幼保健的医疗负担。”孙贇表示。